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　　在医药领域，MNC虽然拥有雄厚的资金和庞大的研发团队，但在漫长的研发周期和瞬息万变的技术更迭中，也曾屡屡与一些颠覆性的“风口”擦肩而过。这些“错过”有些是因为战略误判，有些则是受限于自身的“技术瓶颈”与管线、艾伯维的TCE

　　在2000年代中期，当全球大多数药企还在聚焦单克隆抗体（单抗）时，当时的雅培（Abbott Labs；2013年拆分为艾伯维）科学家们便极具前瞻性的开始探索双特异性抗体（双抗）。

　　随后，手握DVD-Ig平台的雅培/艾伯维在自免和肿瘤赛道大刀阔斧的展开了管线双抗（ABT-122）、VEGF/DLL4双抗（ABT-165）。

　　遗憾的是，利用DVD-Ig平台开发的几款药物在临床中由于分子量过大（200KDa）造成的成药性挑战、药物代谢动力学（PK）性质不佳或疗效未达预期，绝大多数在早期阶段被搁置或终止。

　　此外，DVD-Ig的2+2 Format对CD3 TCE的设计也存在一定挑战。尽管艾伯维早在2014年前后就开始TCE的探索，但截至目前没有一款自研产品进入临床。

　　自研平台受挫后，艾伯维迅速调整策略，将目光转向全球管线搜寻与外部并购，并在TCE血液瘤赛道上打了一场漂亮的翻身仗。

　　2023年5月, Epcoritamab获FDA批准用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。凭借皮下注射（相较于竞争对手罗氏Glofitamab的静脉注射更具便利性）以及优异的疗效，迅速在血液瘤市场撕开裂口。

　　近日，艾伯维宣布，ABBV-383（Etentamig）在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的全球关键3期CERVINO临床试验中取得了极其亮眼的积极顶线结果。但是，强生的CD3/BCMA双抗（Teclistamab）早在2022年10月就已获FDA批准上市。

　　在2010年前后，CAR-T还只是宾夕法尼亚大学实验室里的前沿概念。2012年，诺华慧眼识珠，与CAR-T先驱卡尔·朱恩（Carl June）教授领导的宾大团队达成了深度合作，获得了其核心产品CTL019的全球独家权益。这笔交易正式开启了MNC重仓细胞疗法的先河。

　　2017年8月，FDA正式批准诺华的Kymriah（Tisagenlecleucel）上市，用于治疗复发/难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是人类医学史上第一款商业化的CAR-T细胞疗法，开启了肿瘤治疗的“细胞时代”。

　　虽然贵为行业领头羊，但诺华很快撞上了细胞疗法极其残酷的供应链与商业化壁垒：Kymriah是一种定制化的活细胞药品（需提取患者自身的T细胞进行体外改造）。在商业化初期，诺华频繁遭遇“产品不符合放行标准”的窘境，导致大批生产出来的细胞无法交付给患者，甚至在部分地区不得不免费提供。

　　由于Kymriah在DLBCL适应症上的疗效和生产稳定性略逊于后来居上的吉利德/凯特的Yescarta，其市场份额迅速被对手蚕食。此外，47.5万美元的定价、极为漫长且复杂的冷链物流（Vein-to-Vein），导致其销售额始终无法像传统“重磅炸弹”药物那样爆发式增长。

　　诺华随后对CGT管线进行战略调整，在阵痛中选择收缩或剥离相关业务，从而错过了将该技术演进为平价、通用型（Allogeneic）及体内（In vivo）细胞疗法的最佳孵化期。

　　而诺华投入巨资搭建的尖端细胞/病毒生产厂成为了包括明星产品CARVYKTI在内的其它公司的细胞治疗产品的CDMO。

　　2013年，罗氏的Kadcyla（T-DM1） 获批上市，成为全球首款用于实体瘤的重磅ADC。T-DM1的成功（年销售额超30亿美元）让罗氏陷入了“技术自满”，认为其以微管抑制剂（DM1）为载荷、中等药物抗体比（DAR=3.5）的设计已经是ADC的极限。

　　当第一三共带着高DAR值（DAR≈8）、采用Topo1抑制剂（DXd）以及强旁观者效应的新一代平台寻找合作时，罗氏等老牌巨头未能敏锐意识到这种“高毒素载荷 + 高释放效率”对传统ADC的“代际碾压”。

　　2022年之后，DS-8201a在多个关键临床试验（如DESTINY-Breast03等）中，以碾压级的PFS（无进展生存期）数据直接在头对头试验中击败了罗氏的Kadcyla。更致命的是，第一三共不仅抢走了后线乳腺癌市场，还开创了HER2低表达（HER2-Low）的全新百亿蓝海，而罗氏只能眼睁睁看着自己苦心经营二十年的HER2帝国崩塌。

　　2022年中，时任罗氏首席执行官Severin Schwan在公开电话会议上对行业内疯狂涌入ADC领域的现象表达了强烈的怀疑和不屑。他当时公开表示：“业内对这种‘靶向导弹’（指ADC）的狂热有些误导。罗氏几年前就做过广泛的ADC临床试验，我们很清楚这背后的毒性限制和开发难度。”

　　这种“过来人”的傲慢导致罗氏在2022-2023年全球Biotech估值低谷、中国创新药对外授权（License-out）爆发的黄金期作壁上观。相比之下，阿斯利康、默沙东、辉瑞（430亿美元并购Seagen）、艾伯维（101亿美元并购Immunogen）都在用真金白银疯狂扫货。等到罗氏在2024-2025年回过神来时，TROP2、CLDN18.2、B7H3、HER3等核心第一梯队资产早已被瓜分殆尽。

　　近两年，罗氏在ADC领域上演了“打不过就加入”的疯狂自救，主要通过高频、大手笔的外部BD来补齐Topo1抑制剂载荷技术的短板、布局下一代ADC。

　　作为全球历史最悠久、体量最大的传统疫苗巨头之一的赛诺菲，在新冠疫情期间错失了mRNA疫苗风口。

　　疫情爆发初期，赛诺菲高层面临路线选择。作为重组蛋白疫苗的绝对王者，赛诺菲的第一反应是走自己最擅长、最稳妥的重组蛋白传统技术路线（与GSK合作）。当时，赛诺菲将90%的赌注和国家级补贴（如美国WARP Speed计划的重金）都押在了这款传统疫苗上。在赛诺菲看来，mRNA技术不稳定、难以量产，且存在冷链瓶颈，属于“边缘技术”。这种守正不阿的传统大厂思维，让其在速度上直接输掉了第一局。

　　尽管赛诺菲在2018年就与致力于mRNA的Biotech公司Translate Bio达成了早期合作，但他们当时选择的底层技术是“未修饰的mRNA（Unmodified mRNA）”。而辉瑞/BioNTech 和莫德纳之所以能迅速成功，核心关键在于采用了考里科（Katalin Karikó）教授发明的“核苷修饰技术（Modified mRNA）”，这极大地降低了mRNA进入人体后的严重免疫排斥反应。由于底层技术路线的偏差，导致赛诺菲的候选疫苗在早期的设计、优化上走了大弯路。

　　赛诺菲的这段历史证明：在颠覆性技术浪潮来临时，MNC固有的庞大身躯和对既有优势（重组蛋白/流感传统疫苗）的留恋，往往会成为其拥抱下一代技术的最大绊脚石。

　　1987年，哈佛与加州大学的几位顶尖科学家成立了初创企业MetaBio，并与辉瑞达成联合开发协议，由辉瑞出资寻找调节代谢的“肠促胰素”。

　　1990年，该联合团队在临床上首次证实了连续输注GLP-1可以显著降低糖尿病患者的血糖，甚至观察到了“延缓胃排空、减轻饥饿感”（这正是如今减重药的核心机制）。

　　然而在1991年前后，辉瑞高层做出了一个灾难性的结论：“除了胰岛素，市场上永远不需要第二款注射型的糖尿病药物”。 辉瑞给科学家们下达了“一年内必须改成非注射剂型”的死命令，在技术无法突破后，辉瑞决绝的撤资并放弃了整个项目，彻底与这场历史级风口的雏形擦肩而过。

　　当诺和诺德与礼来凭借司美格鲁肽和替尔泊肽称霸世界后，大梦初醒的辉瑞试图利用其擅长的小分子口服技术实施弯道超车，却遭遇了连环重挫。

　　辉瑞最初齐头并进推进两款口服小分子GLP-1药物。然而在2023年，Lotiglipron在临床中被发现会导致受试者转氨酶升高（肝毒性），辉瑞不得不紧急叫停该项目。

　　辉瑞将全部希望寄托在另一款口服药Danuglipron（每日两次/BID）上。虽然减重效果不错，但在2期临床中，高达73%的患者出现了恶心、47%的患者出现呕吐。超高的胃肠道副作用导致大批患者无法坚持服药，由于依从性太差，该剂型被迫下马。

　　为了解决一天吃两次和副作用的问题，辉瑞试图开发优化后的Danuglipron每日一次（QD）剂型。然而在2025年4月，辉瑞发布公告称，在一项临床研究中发现了一例潜在的药物诱导性肝损伤（DILI）。为了安全起见，辉瑞狠心将这款苦心经营多年的口服“独苗”彻底砍掉。至此，辉瑞的自研口服GLP-1第一梯队全军覆没。

　　在2025年底，辉瑞发动了其在代谢领域的终极并购，以 65.6美元/股现金 + 超20美元可变权益（CVR）、总价最高近100亿美元的代价，闪电收购了处于临床阶段的先锋Biotech公司Metsera。

　　通过收购Metsera，辉瑞不仅一口气打包带走了数款极具前景的口服和双靶点管线，更拿到了其如今在减重领域的绝对核心资产：超长效GLP-1受体激动剂Berobenatide（PF-08654696/MET-097i）。

　　目前的辉瑞已经彻底抛弃了此前屡屡碰壁的自研口服小分子路线，正倾全公司之资源，试图通过Metsera的长效注射液平台，在2028年重新夺回本该属于自己的减肥药王座。Kaiyun网站Kaiyun网站